I UVOD I CILJEVI

U stručnoj literaturi za sada nisu jedinstveni stavovi o tome koja koncentracija TSH zahteva uključivanje terapije kod žene koja planira reprodukciju, kod žene koja leči infertilitet i posebno, kod žene koja ulazi u postupak asistirane reprodukcije. Terapijski pristupi ovakvim pacijentima su različiti, ne samo na području Srbije, već razlike postoje i izmedju evropskih zemalja i Amerike i Australije. Preporuke u tekstu koji sledi, baziraju se na medicinski dokazanim činjenicama o uticaju specifičnih koncentracija TSH na reprodukciju, baziraju se takodje na metaanalizama i aktuelnim vodičima nacionalnih, evropskih i američkih udruženja. Cilj je ujednačavanje terapijskih pristupa, bazirano na najnovijim podacima iz ove oblasti.

IA KLINIČKA HIPOTIREOZA

Hipotireoza može imati značajan uticaj na reproduktivne ishode. Kod žena sa nelečenom hipotireozom veća je učestalost neplodnosti. U trudnoćama koje su komplikovane hipotireozom veća je učestalost spontanih pobačaja, prevremenih porodjaja, kao i nepovoljnih akušerskih i fetalnih ishoda. Neadekvatno lečenje hipotireoze ili subkliničke hipotireoze može da dovode do neplodnosti i pobačaja.
Preporuke u daljem tekstu ne odnose se na kliničku hipotireozu, gde u ovom momentu postoje jasni terapijski stavovi.

IB SUBKLINIČKA HIPOTIREOZA

Definicija: kada je koncentracija tireostimulišućeg hormona (TSH) veća od gornje granice normalnih vrednosti (4,2 mIU / L) uz normalne vrednosti slobodnog tiroksina (FT4) ili ukupnog tiroksina (T4). Prema ovoj definiciji, učestalost subkliničke hipotireoze u populaciji žena u reproduktivnom periodu je oko 4%-8%.

IC DA LI POSTOJI UTICAJ TSH KONCNETRACIJE U GORNJOJ POLOVINI NORMALNOG REFERENTNOG OPSEGA NA REPRODUKCIJU???

Imajući u vidu uticaj neodgovarajuće funkcije štitaste žlezde na reprodukciju, postavljeno je pitanje da li lečenje tiroidnim hormonima u odredjenim specifičnim populacijama (infertilne žene, žene u postupcima vantelesne oplodnje (VTO), treba započeti koristeći strožije kriterijume referentnih vrednosti TSH. Endokrinološko udruženje, Američka asocijacija za tireoideu (ATA) i Američko udruženje kliničkih endokrinologa (AACE), Američko udruženje za reproduktivnu medicinu (ASRM), Evropsko udruženje endokrinologa (EES) utvrdili su smernice da li i kada uključiti terapiju tiroidnim hormonima ženama koje planiraju trudnoću ili su u postupcima lečenja infertiliteta.

II REFERENTNE (NORMALNE) VREDNOSTI TSH IIA: ŽENE KOJE NISU TRUDNE

Podaci istraživanja ukazuju da je u zdravoj populaciji prosečna koncentracija TSH 1,50 mIU/L Prema Američkoj Nacionalnoj akademiji za kliničku biohemiju (NACB), 95% osoba bez znakova oboljenja štitaste žlezde ima koncentraciju TSH<2,5 mIU/ L. Stoga je NACB sugerisala da koncentracija TSH od 2,5 mIU/L treba da bude gornja granica normalnih vrednosti za sve pacijente. Endokrinološko udruženje, u odgovoru na ovaj predlog, vrši analizu dostupnih medicinskih podataka i izvodi sledeće zaključke: Ako se gornja granica normalih vrednosti spusti na 2,5 mIU/L, kod dodatnih 11,8%-14,28% populacije Sjedinjenih Država, a to je 22–28 miliona pojedinaca, dijagnostikovaće se hipotireoza. Trenutni dokazi ne podržavaju lečenje osoba, uključujući i žene koje nisu trudne, kada je vrednost TSH manja od gornje normalne referentne vrednsoti (TSH<5 mIU/L). Nema dokaza da je kod žena sa vrednostima TSH između 5 i 10 mIU/L došlo do poboljšanja lipidnog profila i / ili kardiovaskularnog rizika kada je primenjena terapija tiroidnim hormonima. Stoga se dovodi u pitanje svaka potencijalna korist od lečenja kada su vrenosti TSH <5mIU/L. Sem toga, postoji potencijalni rizik od preteranog lečenja u ovoj populaciji, posebno kod žena, koje bi mogle da kao posledicu imaju preterani gubitak koštane mase. Istraživanja sugerišu da je pozitivna prediktivna vrednost (PPV) za hipotireozu TSH između 2,5 i 5 mIU/L veoma mala. Iako se antitiroidna antitela ne koriste za dijagnozu subkliničke hipotireoze, ona se često mere i povišena koncentracija je povezana sa autoimunom etiologijom oboljenja i većom verovatnoćom da će se iz subkliničke razviti klinička hipotireoza. Iako su antitireoglobulinska i antiperoksidazna antitela (anti TPO-Abs) pozitivna u približno 10–12% populacije, samo anti-TPO-antitela su povezana sa poremećajem rada štitaste žlezde i smatra se da ova antitela imaju klinički značaj. S obzirom da ne postoje dokazane koristi od lečenja, da je niski PPV i da su povećani troškovi zdravstvene zaštite za identifikaciju, lečenje i proveru populacije.

PREPORUKA ENDOKRINOG UDRUŽENJA U VEZI REFERENTNIH VREDNOSTI TSH KOD OPŠTE POPULACIJE, UKLJUČUJUĆI I ŽENE KOJE NISU TRUDNE: Laboratorija treba da odredi referentni opseg i gornju granicu normalnog za TSH treće generacije. Referentni raspon za normalne vrednosti TSH se menja sa godinama. Ako gornja granica normalnih vrednosti za treću generaciju TSH nije dostupna u području sa nedostakom joda, onda bi gornja granica normalih vrednosti TSH trebalo da bude do 4,12 mIU/L Endokrinološko udruženje ne podržava spuštanje gornje granice normalnih vrednosti TSH niti podržava promenu referenih vrednosti TSH kod žena van trudnoće.

IIB PREPORUKA ENDOKRINLOŠKOG UDRUŽENJA U VEZI REFERENTNIH VREDNOSTI TSH KOD ŽENA KOJE SU TRUDNE

Prihvaćena je promena referentnih vrednosti TSH u trudnoći: -u toku 1. i 2. trimestra gornji opseg referentnih vrednosti TSH je 2,5 IU/ml – u toku 3. trimestra gornji opseg referentnih vrednosti TSH je 3 IU/ml

IIC ŽENE KOJE POKUŠAVAJU DA ZATRUDNE, ŽENE KOJE IMAJU PROBLEM INFERTILITETA, ŽENE KOJE ULAZE U POSTUPKE ASISTIRANE REPRODUKCIJE (ART)- REFERENTNE VREDNOSTI TSH

Obzirom da se referentne vrednosti TSH menjaju u trudnoći, postoje predlozi da se uvedu strožije referentne vrednosti TSH za žene koje planiraju trudnoću, da bi se umanjili potencijalni rizici koje nosi subklinična hipotireoza u trudnoći. Ova strategija je kontraverzna, jer je podatke teško protumačiti. Njihovu opravdanost ometaju različita metodološka ograničenja, uključujući nedostatak odgovarajućih kontrolnih grupa, nekonzistentnost podataka, starosna dob, zdravstveno stanje, za koje se zna da utiču na reproduktivne ishode. Najveće ograničenje je što su u studijama primenjeni različiti kriterijumi za postavljanje dijagnoze subkliničke hipotireoze, odnosne različite vrednosti TSH koje su smatrane normalnim vrednostima. Posebnu grupu predstavljaju žene koje imaju problem infertiliteta i žene koje ulaze u postupak asistiranih reproduktivnih tehnologija. Sva udruženja koje se bave endokrinologijom reprodukcije i reprodukcijom, složna su u preporuci da u grupi infertilnih žena jeste obavezna provera funkcije štitaste žlezde. Različiti su stavovi udruženja vezani za referentne vrednosti TSH za žene u postupku lečenja infertiliteta. – ASRM 2015. godine: neki eksperti predlažu korišćenje praga TSH za trudnoću, u populaciji žena koje planiraju reprodukciju. Imajući u vidu veoma ograničene podatke koji se na ovo odnose, ukoliko je TSH izmedju 2,5 i 4 IU/ml, preporuka Udruženja je da se izabere jedna od dve opcije: a) kontrola TSH i uključivanje terapije ukoliko TSH predje gornju granicu referentnog opsega TSH za netrudno stanje, obično 4,2 IU/ml ili ako u ranoj trudnoći predje koncentraciju od 2,5 IU/ml b) uključiti odmah levotiroksin, da bi se koncentracija TSH održavala manjom od 2,5 IU/ml. – ATA 2017: s obzirom da za trudnoću žene koja ulazi u postupak ART-a postoji niz prepreka, u cilju optimizacije uslova, izgleda mudro da se uključi terapija levotiroksinom kod svake žene kod koje je TSH veći od 2,5 IU/ml.

PREPORUKA: žena koja ulazi u postupak IVF-a ili ICSI treba da bude lečena levotiroksinom ukoliko je TSH veći od 2,5 IU/ml, sa terapijskim ciljem da TSH bude manji od 2,5 IU/ml. Nema dovoljno na činjenicama baziranih podataka koji potkrepljuju ovu preporuku, ali, s obzirom da nema ni štete od terapije, deo eksperata misli da je terapiju bolje primeniti. Prethodne godine i Evropsko endokrinološko udruženje dalo je sličnu preporuku. Ove preporuke otvaraju vrata širokoj primeni levotiroksina kod infertilnih pacijenata koji imaju koncentraciju TSH u gornjoj polovini normalnog opsega, te se u poslednjih nekoliko godina prikupilo mnogo više podataka o odnosu TSH i reprodukcije. Ako razmatramo da li treba promeniti referentne vrednosti TSH kod infertilnih pacijenata i posebno kod pacijenata koji ulaze u postupke ARTa, onda je pitanje na koje treba odgovoriti da li uvodjenje terapije ženama čiji je TSH izmedju 2,5 i 4,2 IU/ml poboljšava ishode postupka lečenja. Metaanaliza koja se bavi uticajem koncentracija TSH a ishod ART-a obuhvatila je 14846 žena, koristila je prelomnu vrednost TSH 2,5 IU/ml, poredjenje je napravljeno izmedju grupa koje su imale vrednosti TSH do 2,5 IU/ml i izmedju 2,5 i 4,2 IU/ml. Prema rezutlatima metaanalize, nije bilo razlike u ishodima trudnoća u toku postupka IVF-a, uključujući stopu živorodjene dece, stopu biohemijske trudnoće, kliničke trudnoće i pobačaja, u grupama žena kod kojih je TSH manji od 2,5 IU/ml i kod kojih je TSH veći od 2,5 mIU/L, ali unutar normalnog referentnog opsega. Ako se opseg TSH proširi i na subkliničku hipotireozu, do granične vrednosti TSH od 5 IU/ml, stopa spontanih pobačaja se povećava. Rezultati ove velike metaanalize su uticali da se stav Endokrinološkog udruženja u odnosu na koncentracije TSH i reporodukciju promeni. U novijim preporukama iz 2018. godine piše: kod žena koje ulaze u postupak IVF-a, čiji je TSH izmedju 2,5 i 4 IU/ml, nisu potvrdjene koristi terapije levotiroksinom u smislu poboljšanja ishoda postupaka lečenja infertiliteta, a rizik od prekomerne terapije je prisutan, te se terapija tiroidnim hormonima ne preporučuje.

III DA LI JE NELEČENA SUBKLINIČKA HIPOTIREOZA POVEZANA SA NEPLODNOŠĆU?

Podaci iz stručne literature koji se bave uticajem subkliničke hipotireoze na plodnost su ograničeni zbog različitih definicija subliničke hipotireoze (različite referentne vrednosti TSH) i nedostatka odgovarajućih kontrolnih grupa. Sveukupno, učestalost subkliničke hipotireoze je slična kod neplodnih žena i opšte ženske populacije iako je prosečna vrednost TSH bila neznatno veća u populaciji neplodnih žena u poredjenju s kontrolnim grupama. Neki istraživači su sugerisali da je subklinička hipotireoza češće zastupljena u grupi neplodnih žena (0,7% – 10,2%), a čini se da je učestalost najveća kod žena sa poremećajem ovulacije. Istraživanje koje je uključilo 704 infertilne žene, povišen nivo TSH je zabeležen kod 2,3%; 64% od tih 16 žena imalo je poremećaj ovulacije. Nekoliko studija otkrilo je povezanost izmedju subkliničke hipotireoze i neobjašnjive neplodnosti. U retrospektivnoj studiji, koja je sprovedena u Finskoj, povišen TSH u serumu nađen je kod 4%. Istraživanje je obuhvatilo 335 infertilnih žena bez postojanja disfunkcije štitaste žlezde u anamnezi. Učestalost subkliničke hipotireoze bila je najveća kod žena sa poremećajima ovulacije i neobjašnjivom neplodnošću. Druga, retrospektivna studija koja je sprovedena u Argentini, utvrdila je učestalost subkliničke hipotireoze kod 14% u grupi od 244 infertilnih žena i 4% u grupi od 155 zdravih žena. Subklinička hipotireoza nije povećana kod pacijentkinja su drugim izrocima infertilitea uključujući i one sa tubarnim faktorom.

ZAKLJUČAK. Nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi se zaključilo da je subklinička hipotireoza jasno povezana sa neplodnošću.

IV DA LI SU ANTITELA ŠTITASTE ŽLEZDE POVEZANA SA NEPLODNOŠĆU ILI NEPOVOLJNIM REPRODUKTIVNIM ISHODIMA? Učestalost autoimunosti štitaste žlezde može biti veća kod neplodnih žena, naročito kada je neplodnost prouzrokovana endometriozom ili ovulatornom disfunkcijom. Prve manje observacione i retrospektivne studije ukazale su da bi moglo biti koristi od terapije levotiroksinom eutiroidnih infertilnih žena koje imaju antitiroidna antitela. Novo istraživanje, uradjeno pod pokroviteljstvom Nacionalnog instituta za istraživanje zdravlja Engleske, trajalo je 5 godina, objavljeno u NEJM i nije potvrdilo ovakve nalaze. Studija je postavljena kao duplo slepa, randomizovana, obuhvatila eutiroidne žene stare 16 do 41 godinu, koje su imale pozitivna anti TPO antitela, anamnezu o infertilitetu ili spontanim pobačajima i pokušavale da zatrudne spontano ili uz pomoć tehnika asistirane reprodukcije. 470 žena primalo je 50 mcg levothyroxine dnevno i 470 je primalo placebo na isti način, jednom dnevno, u toku 34 ili više nedelja gestacije u 49 bolnica Engleske. Učesnice su započele terapiju pre trudnoće i primale je do porodjaja. Ishodi su bili slični u obe grupe: 56.6 % žena koje su primale levotiroksin i 58.3 % žena koje su primale placebo su ostale trudne; 37.4 % žena koje su uzimale levotiroksin i 37.9 % onih koje su uzimale placebo, su se porodile. Autori su zaključili: Pošto je studija obuhvatila veliki broj ispitanica i ima visok standard kvaliteta, možemo sa velikom pouzdanošću zaključiti da terapija levotiroksinom ne povećava procenat trudnoća i živorodjene dece kod žena koje imaju normalnu tiroidnu funkciju i pozitivna antitiroidna antitela i ne treba je preporučivati u kliničkoj praksi. Ovo dalje znači da nema više razloga da se preporučuju lekovi koji pacijentu nisu potrebni.

SAŽETAK

Subklinička hipotireoza se definiše kao koncentracija TSH veća od gornje granice normalnog raspona (4,5–5,0 mIU/L), koja je praćena normalnim koncentracijama FT4 i ukupnog T4. Normalne referentne vrednosti za TSH u trudnoći su do 2.5 mIU/L u prva dva tromesečja trudnoće i 3 mIU/L u trećem tromesečju trudnoće. Nema dovoljno dokaza da je koncentracija TSH izmedju 2,5 mIU/L i 4,2 mIU/L, povezana sa neplodnošću. Postoje dokazi da je subklinička hipotireoza, povezana sa većom stopom spontanih pobačaja, ali nema dovoljno dokaza koji potvrdjuju da su vrednosti TSH 2,5–4 mIU/L povezane sa većom stopom spontanih pobačaja. Postoje dokazi da lečenje subkliničke hipotireoze kada je vrednost TSH veća od> 4,0 mIU/L dovodi do povećane stope trudnoća i manje stope spontanih pobačaja. Kod eutiroidnih žena sa pozitivnim anti TPO antitelima ishodi trudnoća su isti kao i u populaciji zdravih žena, u odnosu na stopu trudnoća i stopu živorodjene dece. Nema značajne razlike u ishodima trudnoća u toku postupka IVF-a, uključujući stopu živorodjene dece, stopu biohemijske trudnoće, kliničke trudnoće i pobačaja, izmedju grupe žena kod kojih je TSH manji od 2,5 IU/ml i kod kojih je TSH veći od 2,5 mIU/L, ali unutar normalnog referentnog opsega.

PREPORUKE

• Neophodno je testiranje TSH kod infertilnih žena

• Ako su vrednosti TSH veće od referenih vrednosti (> 4 mIU/L), preporučuje se uvodjenje terapije levotiroksinom kako bi se održale vrednosti TSH ispod 2,5 mIU/L.
• Ako su vrednosti TSH pre trudnoće između 2,5 i 4 mIU/L, predlaže se praćenje i uključivanje terapije levotiroksinom ukoliko su vrednosti TSH>4 mIU/L, ili ukoliko su u ranoj trudnoći veće od 2,5 mIU/L.
• Iako se testiranje antitiroidnih antitela ne preporučuje rutinski, moglo bi se razmotriti testiranje antiTPO antitela ukoliko je vrednost TSH> 2,5 mIU/L ili kada postoje drugi faktori rizika za bolest štitaste žlezde. Ukoliko su anti TPO antitela pozitivna, treba proveriti TSH i razmotriti lečenje ukoliko je koncentracija TSH u opsegu subkliničke hipotireoze.
• Ne preporučuje se terapija tiroidnim hormonima kod žena koje ulaze u postupak IVF-a, čiji je TSH izmedju 2,5 i 4 IU/ml, s obzirom da nisu potvrdjene koristi terapije levotiroksinom u smislu poboljšanja ishoda postupaka lečenja infertiliteta, a rizik od prekomerne terapije je prisutan.