Širom sveta, mnogi parovi imaju problem sa začećem. Lekovi za stimulaciju jajnika spadaju u najvažnije lekove koji se koriste za lečenje neplodnosti. Poslednjih godina bilo je mnogo rasprava o vezi između lekova za plodnost i raka. Zbog nedostatka sveobuhvatne studije o ovom pitanju, a kako je razumevanje povezanosti upotrebe lekova za plodnost i raka važno, ovo istraživanje je sprovedeno kako bi se istražila veza između lekova za neplodnost i raka kod žena.

Da bi se utvrdila veza između lečenja neplodnosti i karcinoma, izvršena je sveobuhvatna pretraga u bazama podataka kao što su: Medline, Web of Science Core Collection, and Scopus koristeći ključne reči; „neplodnost“, „indukcija ovulacije“, „rak“, „lečenje neplodnosti“, „ART“, „tumor“, „kontrolisana stimulacija jajnika“, „agensi plodnosti“ . Pun tekst, engleski jezik i originalni članci bili su obuhvaćeni ovom studijom.

Ukupno je u studiju unesen 81 članak. Proučavana je veza između lekova za plodnost i karcinoma dojke, jajnika, endometrijuma, materice, debelog creva, štitne žlezde, kože, grlića materice i ne-Hodgkinovog limfoma. Iako je veza između lekova za stimulaciju i raka teoretski opravdana, većina studija je pokazala da se rizik od raka neće povećati nakon lečenja plodnosti.

Rezultati ove studije nisu pokazali da lekovi za plodnost povećavaju rizik od raka kod korisnika. Ukratko, odnos između lečenja neplodnosti i učestalosti karcinoma ostaje otvoreno pitanje.

Uvod

Širom sveta 48,5 miliona parova ima problema sa začećem, a mnoga deca se rađaju uz pomoć IVF tretmana. Posle karcinoma i kardiovaskularnih bolesti, neplodnost je treća najčešća bolest. Sa sve većim brojem parova koji odgađaju roditeljstvo, prevalencija neplodnosti je u porastu. Smanjena smrtnost je jedno od najvažnijih pitanja zapadnih zemalja i važan je deo reproduktivnog zdravlja koji utiče na različite aspekte života i društvima nameće ogromna ekonomska opterećenja.

Na neplodnost utiču različiti fiziološki, genetski, ekološki, socijalni, zarazni i nutritivni faktori. Tehnologija potpomognute reprodukcije (ART) jedna je od najvažnijih strategija koja se danas koristi za povećanje šanse za plodnost kod ljudi s problemom neplodnosti. ART koristi mnoge lekove i tehnike za povećanje šanse za plodnost. Lekovi koji izazivaju ovulaciju spadaju u najvažnije lekove koji se koriste za lečenje neplodnosti, a koji utiču na jajnike povećanjem nivoa estrogena, progesterona i gonadotropina. Komplikacije ovih lekova uključuju sindrom hiperstimulacije jajnika, osteoporozu i neželjene ishode trudnoće.

Poslednjih godina bilo je mnogo rasprava o vezi između lekova koji izazivaju ovulaciju, lečenja neplodnosti i raka. Promene u endogenim hormonima, koje se javljaju nakon upotrebe ovih lekova, izazvale su mnoge zabrinutosti zbog bezbednosti ovih tretmana.

Zbog sve češćeg lečenja neplodnosti i posledičnog povećanja upotrebe lekova poslednjih godina, ispitivanje dugoročnih efekata ovih lekova je izuzetno važno. Takođe, pokreće sledeće pitanje: Može li upotreba lekova za plodnost dugoročno prouzrokovati rak? Budući da je razumevanje veze između upotrebe lekova za plodnost i raka važno i zbog nedostatka sveobuhvatne studije s tim u vezi, ova studija je sprovedena kako bi se istražila veza između lekova za neplodnost i raka među ženama.

Materijali i metode

Strategija istraživanja

Da bi se utvrdila veza između lečenja neplodnosti i karcinoma, izvršena je sveobuhvatna potraga za pouzdanim člancima u bazama podataka kao što su: Medline, Veb of Science Core Collection (Indeksi = SCI-EKSPANDED, SSCI, A & HCI Timespan) i Scopus (sve godine), koristeći ključne reči, uključujući „neplodnost“, „indukciju ovulacije“, „rak“, „lečenje neplodnosti, “„ ART “,„tumor “, „ kontrolisana stimulacija jajnika “, „ agensi plodnosti “ i „neoplazme“. Kombinacije ovih ključnih reči takođe su korišćene za pretragu. Sve ključne reči su proverene pomoću PubMed Medical Subject Heading (MeSH). Zatim je sprovedena ručna pretraga u važećim časopisima za članke u punom tekstu i srodne sistematične preglede. Svi preuzeti članci uneti su u softver Endnote Ks7 u jednoj bazi podataka. Da bi se smanjile greške tokom faze pregleda, izjava PRISMA i Moher et al. korišćena su uputstva.

• 

• 

Kriterijumi za uključivanje

Dvoje istraživača pažljivo su pregledali preuzete članke. Uključeni su kriterijumi za ulazak u studije; članci u punom tekstu, članci na engleskom jeziku i originalni članci (kontrola slučaja, retrospektivna i prospektivna kohorta), upotreba ključnih reči u naslovu ili sažetku, članci sa sažetkom i članci koji su pregledali vrstu malignih oboljenja povezanih sa upotrebom lekovi za plodnost. In vitro oplodnja (IVF) i svaki od režima klomifen citrata, gonadotropini, humani horionski gonadotropin (hCG), humani menopauzalni gonadotropin (hMG), agonist gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH) i antagonisti proučavani su sami ili u kombinaciji.

Kriterijumi za isključenje

Izveštaji o slučajevima, serije slučajeva, sistematski pregledi, metaanaliza i studije na životinjama su izuzeti.

Izdvajanje i analiza podataka

Članci su kategorisani prema njihovim specifičnim karakteristikama, uključujući broj učesnika, vrstu studije i vrstu režima plodnosti. Skala rizika u ovoj studiji je uključivala: standardizovani odnos incidencije (SIR), odnos incidencije (IRR), odnos opasnosti (HR) i odnos šansi (OR).

Rezultati

Karakteristike izabranih studija

Nakon sveobuhvatne pretrage baza podataka, u studiju je uneseno 320 članaka, a reference 41 članka su ručno pregledane. Duplikati članaka uklonjeni su pomoću softvera Endnote (n = 160). Tokom početne ocene, za pregled je odabran 201 članak. Nakon pregleda naslova i sažetka, uklonjeno je 95 članaka koji nisu bili u skladu sa svrhom ove studije ili nisu zadovoljavali kriterijume za uključivanje. Dvoje istraživača pažljivo su pregledali pune tekstove drugih članaka, a 25 članaka je uklonjeno iz naučnih razloga (pregled literature: 9, komentar: 6, ne engleski jezik: 2, puni tekst nije dostupan: 5, uvodnik: 3). Na kraju je za pregled izabran 81 članak (slika 1).

Veza između steroidnih hormona i raka

Generalno, rak se javlja kao rezultat podele mutiranih ćelija. Stoga hormon i bilo koji faktor koji podstiče rast ćelija mogu uticati na pojavu raka. Odnos između steroidnih hormona i nekih vrsta karcinoma, poput karcinoma dojke i endometrijuma, dobro je dokumentovan.

Estrogen, progesteron i testosteron su steroidni hormoni koji se proizvode nakon niza bioloških odgovora i potiču od holesterola. Estrogen, koji je jedan od najvažnijih ženskih polnih hormona, proizvodi se u jajnicima, nadbubrežnom korteksu i placenti i dovodi do rasta reproduktivnog sistema i razvoja polnih osobina.

Na osnovu rezultata studija, slobodni estradiol i albumin (ograničeni estradiol) povezani su sa povećanim rizikom od raka dojke i mogu pojačati napredovanje metastatskog karcinoma dojke. Visok nivo estradiola i estrogenih hormona kod žena sa rakom dojke doprinosi napredovanju metastatskog karcinoma dojke. Estrogen može doprineti nastanku karcinoma utičući na umnožavanje mitoze epitelnih ćelija. Povećana mitotička aktivnost može igrati ulogu u povećanoj verovatnoći mutacija i oštećenja DNK, kao i smanjenoj apoptozi i rastu ranih tumora.

Istraživači su takođe razgovarali o ulozi gonadotropina u nastanku karcinoma. Visok nivo LH i FSH uzrokuje izlaganje neospornom estrogenu u menstrualnom ciklusu, što doprinosi povećanju karcinoma. S druge strane, stimulisanje sinteze mitogenih faktora rasta gonadotropinima može doprineti rastu ćelija karcinoma dojke. Pored toga, visoki nivoi gonadotropina predviđaju slabiju prognozu kod ljudi sa rakom dojke.

Analiza zasnovana na tipu raka (Tabela 1)

Karcinom dojke

Rak dojke je multifaktorska bolest i u njegovo pojavu je uključeno nekoliko faktora rizika. Većina karcinoma dojke zavisi od hormona. Nekoliko studija ukazalo je na etiološku ulogu endogenih i egzogenih hormona u povećanju rizika od raka dojke. Stoga su mogući odnosi između lekova koji izazivaju ovulaciju i povećanog rizika od raka dojke bili predmet rasprava istraživača. U poređenju sa normalnim ovulacijskim ciklusom, koncentracija estradiola povećava se do 10 puta u ciklusu stimulacije ovulacije. Lečenje lekovima za plodnost povezano je sa povećanim rizikom od dijagnoze raka dojke u prvoj godini nakon lečenja.

Rezultat kohortne studije na 808.834 žena pokazao je da se rizik od raka dojke povećao kod osoba koje su se porodile posle ART. Međutim, u ovoj studiji zbunjujući faktori kao što su starost menarhe, porodična istorija, istorija dojenja i gojaznost nisu kontrolisani. U kohortnoj studiji rizik od raka dojke povećan je kod osoba koje su koristile lekove koji indukuju ovulaciju, mada ovaj rizik nije bio statistički značajan kod prvorotkinja. Rezultat studije slučaja i kontrole na ženama starom od 35 do 64 godine pokazao je da, iako upotreba lekova za plodnost uopšte nije povezana sa povećanim rizikom od raka dojke, relativni rizik od raka dojke kod ljudi koji koriste hMG za više od 6 meseci ili 6 ciklusa bilo je oko 2,7-3,8.

Studija slučaja i kontrole otkrila je da je lečenje vantelesnom oplodnjom posle navršenih 30 godina povezano sa povećanim rizikom od raka dojke, međutim, karakteristike tumora dojke kod ispitanika lečenih vantelesnom oplodnjom nisu se razlikovale od opšte populacije.

Iako rezultati gore navedenih studija ukazuju na vezu između lečenja neplodnosti i rizika od raka dojke, veliko kohortno istraživanje zasnovano na populaciji između 1991. i 2010. godine, bez obzira na lečenje neplodnosti, navodi rizik od raka dojke kod žena koje imaju problem sa začećem ili sa održavanjem trudnoće se povećava za 2 puta. U međuvremenu, mnogi istraživači nisu mogli pokazati pozitivnu vezu između lečenja plodnosti i raka dojke. Rezultat kohortne studije na 98.997 žena starosti 40–65 godina nije pokazao vezu između rizika od raka dojke i lečenja neplodnosti, vrste lečenja, vrste leka, starosti osobe na početku lečenja i trajanje lečenja. Autor ove studije sugerisao je da bi lečenje neplodnosti moglo biti povezano sa povećanim rizikom od raka dojke kod žena sa porodičnom istorijom raka dojke.

U kohortnoj studiji na 54.362 žene, Jensen nije pokazala povezanost između trajanja upotrebe lekova za plodnost, vremena od prve upotrebe lekova i rizika od raka dojke. Rezultati kohortne studije ukazali su na potencijalnu vezu između porodične istorije i upotrebe lekova koji izazivaju ovulaciju u učestalosti raka dojke. Generalno, prema rezultatima srodnih studija, veza između lečenja plodnosti i raka dojke nije dokazana.

Rak jajnika

Rak jajnika je retka i najfatalnija ginekološka bolest u svetu. Bez obzira na tretmane za lečenje neplodnosti, rizik od raka jajnika može se promeniti nuliparnošću i neplodnošću. Stoga je teško dokazati vezu između lečenja neplodnosti i raka jajnika. „Teorija neprekidne ovulacije“ navodi da neprekidna ovulacija može doprineti razvoju raka jajnika oštećujući epitel jajnika i, prema tome, bilo koji faktor koji doprinosi smanjenju ovulacije može imati zaštitni efekat protiv raka jajnika. Mnoga istraživanja su pokazala da je povećani rizik od raka jajnika povezan sa unosom klomifen citrata i gonadotropina. Kohortna studija sprovedena od 1988. do 2013. otkrila je da je rizik od raka jajnika povećan kod osoba lečenih vantelesnom oplodnjom. Rezultati kohortne studije pokazali su porast incidencije raka jajnika nakon izlaganja klomifen citratu. Rezultati su takođe ukazali na to da se rizik od karcinoma povećava sa povećanjem doziranja leka među ženama koje ne rađaju. Upotreba klomifen citrata, zbog poremećaja ovulacije, povećava rizik od raka jajnika.

Iako su brojne studije sugerisale da je upotreba lekova koji izazivaju ovulaciju povezana sa rakom jajnika, mnoga od njih nisu pokazala značajan porast rizika od raka jajnika uzimanjem lekova koji izazivaju ovulaciju. Rezultat retrospektivne kohortne studije pokazao je da je kod žena koje koriste klomifen citrat i ostale su u nuligravidu veća verovatnoća da će razviti rak jajnika nego kod onih koji koriste ovaj lek i zatrudne.

U kohortnoj studiji na 54.362 žene, autori su izvestili da se rizik od raka jajnika ne povećava upotrebom klomifen citrata, gonadotropina, humanog horionskog gonadotropina i hormona koji oslobađa gonadotropin i da ne postoji veza između trajanja upotrebe lekova , trajanje praćenja i trudnoća. Povećani rizik od raka jajnika, kod onih koji uzimaju lekove koji izazivaju ovulaciju, trebalo bi da bude pitanje od interesa za terapeute, pa bi zato trebalo više pažnje posvetiti izboru ljudi.

U nekoliko studija, istraživači su istraživali vezu između graničnih tumora jajnika i tretmana plodnosti. Rizik od razvoja graničnih tumora jajnika povećao se kod žena na IVF-u, dok porođaj, histerektomija i sterilizacija nemaju zaštitne efekte.

U kohortnoj studiji, upotreba klomifen citrata i gonadotropina povećala je rizik od graničnih tumora jajnika do 3 puta. Studija slučaja i kontrole pokazala je vezu između graničnih tumora jajnika i upotrebe lekova koji izazivaju ovulaciju, posebno hMG. Rezultat studije je otkrio da, iako lečenje klomifen citratom tokom <1 godine nije povezano sa povećanjem rizika od graničnih tumora, njegova produžena upotreba povećava ovaj rizik. U studiji o kontroli slučaja, istraživači su zaključili da je, bez obzira na lečenje, rizik od graničnih tumora jajnika dva puta veći kod žena koje ne rađaju. Drugi istraživači, međutim, nisu mogli pokazati takav odnos.

• 

• 

Studija slučaja i kontrole ispitivala je korelaciju između pet grupa lekova za plodnost, uključujući klomifen citrat, humane menopauzalne gonadotropine ​​i folikul stimulišući hormon, analoge hormona koji oslobađa gonadotropin, humane horionske gonadotropine, progesteron i granične tumore jajnika. Studija je pokazala da je upotreba progesterona povezana sa povećanim brojem pograničnih tumora jajnika, posebno seroznih tumora, ali nije pronađena korelacija između graničnih tumora jajnika i upotrebe drugih lekova. U toku je debata o vezi između tretmana plodnosti i rizika od raka jajnika, i do sada nije bilo konačnih dokaza koji bi potvrdili takvu vezu. Odnos između ovih lekova i graničnih tumora jajnika zabeležen je samo u nekim studijama.

Rak endometrijuma i materice

Rak endometrijuma je jedan od karcinoma povezanih sa hormonima. Iako veza između karcinoma endometrijuma i lekova koji izazivaju ovulaciju nije jasna, čini se da ovi lekovi povećavaju aktivnost mitoze, replikaciju DNK, mutaciju i malignitet povećavajući nivo estradiola u serumu tokom folikularne faze. Međutim, povećanjem ciklusa jajnih ćelija i trudnoće, nivo progesterona se značajno povećava, a ovo igra zaštitnu ulogu protiv karcinoma endometrijuma. Rezultati nekoliko kohortnih studija pokazali su porast karcinoma endometrijuma kod žena koje su koristile klomifen citrat. U kohortnoj studiji, istraživači su izvestili o najvećem porastu karcinoma endometrijuma među ženama koje nisu rodile i one koje su koristile više od 6 ciklusa klomifena. Kohortna studija koja je trajala 30 godina otkrila je da je neplodnost povezana sa povećanim rizikom od raka endometrijuma, a taj rizik se povećava indukcijom ovulacije. Ovo je u skladu sa nalazom Brintonove studije. Rezultati studije slučaja kontrolisali su prethodna istraživanja i naveli da je trajanje upotrebe lekova za plodnost pozitivno povezano sa rizikom od raka endometrijuma. Bilo je nekoliko studija koje nisu pokazale nikakvu vezu između lečenja plodnosti i raka endometrijuma.

Prema kohorti od 29.700 vantelesnih oplodnji, učestalost sarkoma materice povećava se kod žena koje su u prošlosti lečile neplodnost. U velikoj kohortnoj studiji autori su izvestili da se rizik od raka materice kod ljudi koji uzimaju lekove koji stimulišu ovulaciju povećava za 3 puta, a ovaj rizik će se povećati za 8 puta nakon uzimanja klomifen citrata tokom 12 meseci. Na osnovu rezultata retrospektivne kohortne studije, rizik od raka materice raste sa povećanjem doze klomifen citrata, njegovog ciklusa upotrebe i vremena od njegove prve upotrebe, rizik je povećan i kod nulligravid-a i gojaznih osoba. Kohortna studija zaključila je da je konzumacija više od 2.250 mg klomifena povezana sa 2,6 puta većim rizikom od raka materice. 2009. godine istraživači u populacionoj kohortnoj studiji ukazali su na vezu između velikih doza gonadotropina i hCG i raka materice među korisnicima gonadotropina i hCG. Lekovi za neplodnost mogu povećati nivo estrogena tokom folikularne faze ciklusa stimulacije ovulacije, a upotreba hCG i klomifena duže od 6 meseci može povećati rizik od raka materice. Generalno, rak materice i endometrijuma nema visoku prevalenciju među različitim starosnim grupama, posebno mladim ljudima koji su ciljna grupa u većini studija, i stoga je izazov utvrditi vezu između karcinoma endometrijuma i upotrebe lekova koji izazivaju ovulaciju.

Tiroidni kancer

Mnogi istraživači su raspravljali o efektu egzogenih hormonskih sredstava na estrogen zavisne maligne tumore. Stimulacija ovulacije povezana je sa povećanim nivoom hormona TSH u cirkulaciji, što uzrokuje proliferaciju ćelija u žlezdi. Neki lekovi, poput klomifen citrata, mogu da imaju veći efekat na štitnu žlezdu zbog dužeg poluvremena. Rezultati različitih studija sugerišu vezu između karcinoma štitaste žlezde i ART-a. Kohortna studija je zaključila da je upotreba klomifen citrata povezana sa dvostrukim povećanjem rizika od karcinoma štitne žlezde, a ovaj rizik nije statistički značajan među korisnicima gonadotropina, hCG i GnRH. Rizik od karcinoma štitne žlezde veći je među ženama nuligravid koje uzimaju klomifen citrat.

• 

• 

Međutim, u kohortnoj studiji, rizik od karcinoma štitne žlezde bio je veći kod paroznih osoba koje su uzimale klomifen citrat. Upotreba klomifena i progesterona povezana je sa povećanim rizikom od karcinoma štitne žlezde. Druge studije nisu pokazale nikakvu vezu između lekova za plodnost i raka štitne žlezde. Autori u kohortnoj studiji izjavili su da nema dokaza o bilo kakvoj vezi između gonadotropina i karcinoma štitne žlezde. U studiji je primećen agresivan obrazac papilarnog karcinoma štitne žlezde kod pacijenata sa rakom štitaste žlezde koji su ranije lečeni vantelesnom oplodnjom i to može prouzrokovati kašnjenje u dijagnozi karcinoma štitne žlezde. U ovoj studiji rak štitne žlezde dijagnostikovan je nakon 4 godine od poslednjeg vantelesnog oplodenja. Ova studija nije pronašla nikakvu vezu između lečenja plodnosti i karcinoma štitne žlezde.

Rak kože

Rak kože ugrožava živote mnogih ljudi zbog smrti ili invaliditeta. Starost, pol, ishrana i genetika utiču na učestalost ovog raka. Potencijalni efekat oralnih kontraceptivnih tableta na melanom izvor je zabrinutosti istraživača o ulozi lekova za plodnost kod ovog karcinoma. U kohortnoj studiji, incidenca karcinoma kože (osim melanoma) bila je veća kod onih koji su koristili vantelesnu oplodnju. Istraživači su naveli da, iako opšte lečenje neplodnosti nije povezano sa rizikom od malignog melanoma, upotreba klomifen citrata povezana je sa povećanim rizikom od malignog melanoma, a ovaj rizik je izraženiji među onima koji su više čekali trudnoću nego godinu dana.

Generalno, rezultati studija nisu pokazali vezu između rizika od melanoma i lekova za plodnost.

Kancer debelog creva

Llekovi za stimulaciju nemaju uticaj na rak debelog creva. Povećanje IVF ciklusa i veća količina ampula gonadotropina nisu promenili ovaj rizik. Druge studije su pokazale da stimulacija ovulacije za vantelesnu oplodnju ne povećava rizik od raka debelog creva u poređenju sa opštom populacijom. Smatra se da estrogen štiti od raka debelog creva, pa se očekuje da će se ovaj rak smanjiti kod žena koje koriste lekove za plodnost. Pored toga, niži nivo faktora rasta, sličan insulinu, kod žena koje koriste egzogene hormone može imati ulogu u smanjenju kolorektalnog karcinoma u ovim grupama. Generalno, rezultati ove studije sugerišu da lečenje plodnosti nije faktor rizika za rak debelog creva.

Rak grlića materice

Rak grlića materice je četvrti najčešći rak među ženama. Dvadeset godina praćenja 8.422 žena tokom 1965–1988 pokazalo je da lečenje neplodnosti ne menja rizik od raka grlića materice. Prema kohortnoj studiji, indukcija ovulacije smanjuje rizik od raka grlića materice. Druge kohortne studije izvestile su o manjem riziku od raka grlića materice kod ljudi koji se leče vantelesnom oplodnjom. Na kraju, istraživači su izvestili da je zbog redovnih skrininga i periodičnih pregleda neplodnih ljudi rizik od raka grlića materice manji kod ovih ljudi. Pored toga, paritet i trudnoća u punom roku povećavaju rizik od raka grlića materice, stoga se čini da je ovaj rak manje raširen među neplodnim ženama.

Ne-Hodgkinov limfom

Indukcija ovulacije povezana je sa povećanim rizikom od ne-Hodgkinovog limfoma, a ovaj rizik je izraženiji kod prvorotkinja kao i prvih 5 godina nakon porođaja.

Zaključak

Svrha ove studije bila je da utvrdi vezu između upotrebe lekova za plodnost i raka. Zbog korelacije između hormonalnih i reproduktivnih faktora i karcinoma žena, poslednjih godina mnogo više pažnje posvećeno je odnosu upotrebe lekova za plodnost i raka. Iako je ovaj odnos teoretski opravdan, složeni i višestruki faktori koji su uključeni u nastanak raka otežavaju utvrđivanje definitivne veze između upotrebe ovih lekova i raka.

Uprkos povezanosti koja postoji u nekim kohortnim studijama između lekova koji izazivaju ovulaciju i raka, rezultati naše studije nisu pokazali značajan porast učestalosti karcinoma lečenjem neplodnosti. Prema rezultatima ove studije, ne postoji definitivan odnos između upotrebe lekova za plodnost i raka, a samo su neke opservacijske studije ukazale na ovu vezu.

Dakle, na sledeće pitanje još uvek ne možemo odgovoriti: Da li su lekovi za plodnost sigurni? Iako su mali uzorci, kratkotrajno praćenje i nedostatak kontrole nad zbunjujućim varijablama, neki od najvažnijih ograničenja studija – potrebno je još studija da bi se postigao bolji rezultat. Budući da su najčešće ljudi, koji koriste lekove za izazivanje ovulacije, mladi – dugoročno praćenje može među njima bolje otkriti pojavu raka. Na kraju, odnos između lečenja neplodnosti i učestalosti karcinoma ostaje otvoreno pitanje.

Ukoliko imate bilo koje pitanje možete kontaktirati Centar za vantelesnu oplodnju na 0800 333 030 ili direktno Udruženje Šansa za roditeljstvo na 061/624-5224.

Izvor: www.ncbi.nlm.nih.gov